Der Bedarf an Medikamenten auf Oligonukleotid-Basis nimmt stetig zu, sei es bei seltenen Krankheiten oder bis hin zu chronischen Indikationen. Die Hersteller aktiver pharmazeutischer Wirkstoffe (API) sehen sich daher mit der Aufgabe konfrontiert, die eigenen Produktionsprozesse besser und robuster skalierbar zu machen, ohne dabei Qualitätseinbußen oder Wirtschaftlichkeit zu riskieren. Um der erhöhten Nachfrage zu begegnen, beliefert der Pumpen- und Anlagenhersteller LEWA den Pharmazulieferer Bachem mit einer neuen Inline-Verdünnungsanlage für die Ausweitung ihrer Produktionskapazitäten am Hauptstandort Bubendorf (Schweiz) im bislang größten Produktionsgebäude des Unternehmens. Mit ihr lassen sich Verdünnungslösungen präzise und flexibel dosieren – mit Volumenströmen von 40 bis zu 2.500l/h.
Diesen großen Stellbereich benötigt der Lieferant für die weltweite Pharma- und Biotech-Industrie, um eine automatisierte und kontinuierliche Bereitstellung wechselnder Pufferlösungen während des nachgeschalteten Aufreinigungsprozesses zu gewährleisten. Fünf robuste und für den Einsatz in Pharma-Anwendungen ausgelegte Membrandosierpumpen vom Typ LEWA ecodos hygienic sorgen dafür, dass der gesamte Aufreinigungsprozess für die Wirkstoffherstellung absolut zuverlässig und reproduzierbar erfolgt.
Bei der Herstellung von Feinchemikalien für Biopharmazie und pharmazeutischen Wirkstoffen ist die Aufreinigung im sogenannten Downstream-Processing von Stoffen durch Chromatographie- und Filtrationsverfahren von entscheidender Bedeutung. Dazu ist die Herstellung von Pufferlösungen mit hoher Genauigkeit der Mischverhältnisse entscheidend und die jeweilige Rezeptierung der einzelnen Lösungen muss sehr variabel sein. Da der Bedarf an APIs eine steigende globale Nachfrage erfährt, müssen diese Prozessschritte zunehmend automatisiert und in komplette Produktionslinien integriert werden. Auf diese Weise lassen sich Lösungen direkt am Ort der Verwendung und je nach Bedarf an spezifischen Verdünnungen aus bereitgestellten Konzentraten mischen, sodass der gesamte Herstellungsprozess bei gleichzeitig reduziertem Platzbedarf beschleunigt wird.
„Eine der größten Herausforderungen bei der Inline-Verdünnung ist das Aufrechterhalten konstant reproduzierbarer Qualität des jeweils benötigten Puffers“, weiß Pietro Pettoruto, Managing Director der LEWA Switzerland. Dafür sind, unter anderem die präzise Kontrolle der Durchflussmengen und der daraus resultierenden Verdünnungsverhältnisse essenziell. Die eingesetzten Pumpen müssen dabei hygienegerecht und robust sowie für den Dauereinsatz ausgelegt sein. Um detailliertes Wissen und Erfahrung beim hoch genauen Dosieren und Mischen zu nutzen, hat Bachem LEWA mit der Bereitstellung einer entsprechenden Anlage für das neue Produktionsgebäude in Bubendorf beauftragt. Bachem arbeitet bereits seit vielen Jahren mit LEWA zusammen, die schon die anderen Standorte mit hygienegerechten Dosierpumpen ausgestattet haben.
„Bei dem innovativen Anlagenkonzept handelt es sich um eine kundenspezifische Inline-Verdünnungsanlage, die als Package Unit (PU) für den Downstream-Prozess in der komplexen Oligonukleotid-Herstellung konzipiert wurde“, ergänzt Roland Schwab, verantwortlich für Systeme im Bereich Sales Process Industry & Downstream bei LEWA. Die Anlage verfügt über jeweils fünf Prozesseingänge und ‑ausgänge sowie vier Ableitungen, um ein flexiblen und fortlaufenden Medientransport zu gewährleisten. Aufgrund spezieller Kundenanforderungen ist die Anlage für den Einsatz in Ex-Zone 2 ausgelegt. Die Inline-Verdünnungsanlage stellt Pufferlösungen von hoher Genauigkeit für eine semi-kontinuierliche arbeitende Chromatographie Anlage bereit.
„Da bei der Herstellung der Verdünnungslösungen sehr unterschiedliche Volumenströme benötigt werden, hat Bachem in seiner Spezifikation (URS) vorgeschrieben, dass Volumenströme von minimal 40l/h und maximal 2.500l/h umsetzbar sind“, bestätigt Pettoruto. Um diesen großen Stellbereich flexibel abdecken zu können, sind insgesamt fünf LEWA-Pumpen vom Typ ecodos hygienic in die Anlage integriert, die über mechanisch angelenkte mehrlagige Sandwich-Sicherheitsmembranen angetrieben werden. Dadurch wird ausgeschlossen, dass es zu Kontamination mit zum Beispiel Hydrauliköl kommen kann.
Aufgrund der GMP-Umgebung wurden hygienic-Ausführungen mit durchgängig zertifizierten Konstruktionsmaterialien (FDA, USP) gewählt, bei denen alle fluidberührten metallischen Teile elektropoliert sind und eine Oberflächenrauigkeit von Ra ≤ 0,5µm besitzen. Dank des hygienegerechten Designs, das nahezu vollständig Toträume vermeidet, lassen sich die Pumpen sehr leicht – ohne vorige Demontage – im CIP-Prozess (cleaning in place) reinigen. Darüber hinaus wurden Edelstahl 1.4435 mit geringem Deltaferritgehalt und der sehr korrosionsbeständige Edelstahl 1.4529 (äquivalent zu AL-6XN) als Werkstoffe verwendet. Dadurch sind die Pumpen auch für die Förderung von hochkorrosiven und entzündlichen Fluiden bei der Oligonukleotid-Herstellung langfristig geeignet.
Einen großen Anteil daran hat auch die patentierte vierlagige PTFE-Sandwichmembran: Sie ist extrem stabil und sorgt dafür, dass selbst im Fall eines Membranbruches ein Weiterbetrieb möglich und somit eine hohe Prozesssicherheit gegeben ist. Die eingebaute Membranbruchsignalisierung meldet sofort im Betrieb eine entsprechende Störung, ohne dass die weitere Prozesslinie kontaminiert wird. Somit ist eine Produktionssicherheit gegeben, die im Pumpenbereich ihresgleichen sucht.
Die Herstellung der Pufferlösungen im chromatographischen Umfeld erfordert die genaue Einhaltung von Flussmengen der einzelnen Pumpenstränge. Die Volumenströme werden mit hochgenauen Massedurchflussmessern ermittelt und über die Drehzahlregelung der Dosierpumpen exakt auf den spezifizierten Sollwerten geregelt. Zur Kontrolle der Prozessbedingungen werden zusätzlich der pH-Wert und die Leitfähigkeit online überwacht.
Die beschriebene Inline-Verdünnungsanlage ist nicht das erste Projekt, das LEWA für den führenden Lieferanten für die weltweite Pharma- und Biotech-Industrierealisiert hat. „Wir sind schon mehrere Jahre Partner von Bachem und haben unterschiedliche Pumpen nach speziellen Kundenanforderungen geliefert “, sagt Pettoruto. So arbeiten Chromatografie-Anlagen an den anderen Standorten bereits mit gleicher bewährter Technik: LEWA ecodos-Pumpen im hygienic-Design. Für Anwendungen im klassischen Pharmabereich mit höheren Druckstufen kamen LEWA ecoflow-Modelle zur Anwendung.
