Die Qualität und Wirksamkeit von Medikamenten hängt signifikant von ihrer richtigen Verpackung ab. Container Closure Integrity Tests (CCIT) stellen fest, ob Primärverpackungen wirklich dicht sind. Warum ist es für Pharmaunternehmen wichtig, eine zuverlässige Dichtheitsprüfung durchzuführen:
Die Qualitätskontrolle ist in der pharmazeutischen Industrie von enormer Bedeutung, so dass gründliche Tests erforderlich sind. Dies gilt nicht nur für das Arzneimittel selbst, sondern auch für deren Verpackung. Defekte in Blistern, Fläschchen und Spritzen gefährden die Sicherheit des Patienten und die Wirksamkeit des Arzneimittels und müssen mit geeigneten Dichtheitsprüfmethoden geprüft werden.
Neue Richtlinienentwicklungen, wie die United States Pharmacopeia 2016 USP 1207, haben zu einem Wandel bei den Dichtheitsprüfmethoden für die Integritätsprüfung von Behälterverschlüssen geführt, insbesondere bei sterilen Verpackungen. Deterministische und zerstörungsfreie Dichtheitsprüfungen werden nun gegenüber den weit verbreiteten probabilistischen Prüfmethoden empfohlen.
Ein Interview mit Lukas Engel, Anwendungsingenieur für Lecksuche im Bereich Pharma bei Pfeiffer Vacuum:
Warum ist die Integritätsprüfung von Behälterverschlüssen (CCIT) so wichtig?
Sterile Produkte wie auch feuchtigkeits- oder sauerstoffempfindliche Arzneimittel benötigen während ihrer gesamten Haltbarkeit, die bis zu einigen Jahren betragen kann, eine hochwertige Barriere zwischen ihnen und der Umwelt. Diese Barriere schützt sie vor biologischer Verunreinigung sowie vor dem Eindringen von Wasser und Sauerstoff, was schwerwiegende Folgen haben kann. In der Vergangenheit hat die pharmazeutische Industrie vor allem probabilistische Prüfmethoden, wie Blaubadprüfverfahren oder mikrobiologische Eintrittstests, verwendet. Heutzutage werden diese Methoden durch deterministische Methoden ersetzt, die den Bedarf an Probenvorbereitung und ‑validierung verringern und Lecks und Defekte zuverlässiger erkennen.
Webinar-On-demand: Why and how to replace Dye Ingress Test by deterministic CCIT methods?
Welche verschiedenen CCIT-Technologien hat Pfeiffer Vacuum entwickelt?
Pfeiffer Vacuum bietet drei verschiedene Dichtheitsprüftechnologien für CCIT an, um der Vielzahl von Anforderungen gerecht zu werden, mit denen Hersteller konfrontiert sind. Alle Pfeiffer Vacuum Technologien sind auf nicht-poröse Verpackungen wie Glas- oder Kunststofffläschchen, Spritzen, Blister, Phiolen und andere anwendbar.
Helium-Massenspektrometrie
Die Helium-Massenspektrometrie ist eine deterministische Methode, die sich aufgrund ihrer Empfindlichkeit und Vielseitigkeit als Standard etabliert hat. Es ist das sensitivste Verfahren, das selbst kleinste Lecks bis herab zu 0,01 Mikrometer zuverlässig erfasst. Um eine korrekte Messung sicherzustellen, ist es notwendig, während der Messung die Prüfgaskonzentration zu kontrollieren. Das ist insbesondere schwierig beim Umgang mit Phiolen oder anderen versiegelten Verpackungen. Deshalb bietet Pfeiffer Vacuum Komplettlösungen einschließlich Prüfgas-Handling und ‑Ladung sowie kundenspezifische Anpassungen der Prüfkammern — je nach zu prüfendem Verpackungstyp.
Mass Extraction
Unser patentiertes Mass Extraction-Verfahren arbeitet nach dem Prinzip des verdünnten Gasflusses. Diese Prüfmethode ist sehr feuchtigkeitsempfindlich und ermöglicht die Erkennung von Defekten mit einer Größe von bis zu 1 Mikrometer. Bei der Prüfung wird der Prüfling in eine Vakuumkammer gestellt und die Kammer evakuiert. Die Leckagerate des Prüflings wird durch den Durchfluss vom Prüfling zum Vakuumbehälter bestimmt.
Diese patentierte Technologie eignet sich insbesondere für Verpackungen wie IV-Beutel oder Glasfläschchen. Mit ihr kann der Anwender Leckagen bis herab zu 1 Mikrometer detektieren. Das Verfahren ist sowohl für Laboranwendungen geeignet als auch für die Verwendung in der Produktionsumgebung, das heißt, in der Inprozesskontrolle (IPC) oder bei automatisierten 100 Prozent-Prüfungen. FDA-Labore in den USA und renommierte Pharmaunternehmen nutzen die Mass Extraction seit über zehn Jahren für diese Zwecke.
Optische Emissionsspektroskopie
Das AMI-Prüfsystem von Pfeiffer Vacuum, das auf Basis der optischen Emissionsspektroskopie arbeitet, misst die Leckdichtheit unter Nutzung eines patentierten Prozesses, der kein Prüfgas benötigt. Stattdessen wird das vorhandene Gasgemisch in den Hohlräumen innerhalb der Verpackung genutzt, um hochempfindliche Prüfungen über einen erweiterten Messbereich durchzuführen. Dabei kann das Messgerät verschiedene Gasarten unterscheiden, die für Pharmaprodukte typisch sind. Das Verfahren bietet hohe Flexibilität und kann eine Vielzahl von Verpackungstypen wie Blisterverpackungen, Beutel, Phiolen und Plastikflaschen testen. Zudem ist es möglich, mehrere Proben simultan zu prüfen.
Der große Messbereich des AMI bietet eine höhere Empfindlichkeit als herkömmliche Tests. Er beginnt bei 0,5 Mikrometer (und kleiner) beziehungsweise Leckraten bis 1·10⁻⁶ mbar l/s, kann aber auch grobe Lecks wie eine vollständig offene Verpackung identifizieren.
Das AMI-Gerät führt Grob- und Feindichtheitsprüfungen in einem Prüflauf durch. Das Verfahren liefert deterministische Testergebnisse mit hoher Wiederholgenauigkeit, unabhängig vom Anwender und mit Zuverlässigkeit und Genauigkeit nach den Anforderungen der USP 1207.1. Es kann in Labortests sowie als IPC während der Produktionstests eingesetzt werden. Je nach Art der Verpackung sind auch gleichzeitige Prüfungen mehrerer Verpackungen möglich.
Virtueller CCIT-Showroom
Wer mehr über die verschiedenen Technologien von Pfeiffer Vacuum erfahren möchte, kann den virtuellen CCIT-Showroom erkunden.
In welcher Phase der Produktion setzen die Unternehmen diese Technologien ein?
CCIT wird in drei Hauptphasen benötigt. Die erste ist die Forschungs- und Entwicklungsphase, in der neue Produkte entwickelt, neue Verpackungen getestet und Prozesse validiert werden. In dieser Phase sind oft hochempfindliche Tests, wie zum Beispiel die Helium-Massenspektrometrie, erforderlich.
Dichtheitsprüfungen werden auch während der Produktion im Rahmen der Prozesskontrolle durchgeführt. Ein bestimmter Prozentsatz der Charge wird auf seine Integrität geprüft. Für diesen Schritt sind Technologien wie unser Mass Extraction-Verfahren oder das AMI-Prüfsystem (optische Emissionsspektroskopie) ideal.
Nicht zuletzt ist auch die CCIT ein essentieller Bestandteil der regelmäßigen Qualitätskontrolle. In dieser Phase wird geprüft, ob die Unversehrtheit der Verpackung auch nach langer Lagerung gewährleistet ist. Die Überprüfung findet dabei häufig zu verschiedenen Zeitpunkten während der Haltbarkeit eines Produkts statt.
Warum ist es für Pharmaunternehmen wichtig, eine wirksame Dichtheitsprüfung durchzuführen, und gibt es in diesem Bereich irgendwelche Vorschriften?
Das wichtigste Anliegen ist immer die Sicherheit der Patienten. Wenn die Verpackung fehlerhaft ist, kann das Produkt kontaminiert und damit gefährlich für den Patienten werden. Im Allgemeinen bestehen drei Hauptprobleme: Eindringen von Sauerstoff, Eindringen von Feuchtigkeit und Verunreinigung steriler Produkte durch Mikroorganismen und Viren. Verpackungsmängel beeinträchtigen zudem auch die Wirksamkeit des Arzneimittels.
Die Empfehlungen für Pharmaunternehmen haben sich in letzter Zeit geändert. Ausschlaggebend dafür war die 2016 in Kraft getretene USP 1207. Sie ermutigt Unternehmen, von probabilistischen Methoden wie Farbstoff- oder mikrobiellen Eindringtests zu deterministischen Methoden wie Helium-Lecksuchlösungen, Mass Extraction-Verfahren oder optische Emissionsspektroskopie überzugehen. Helium-Dichtheitsprüfung und Mass Extraction-Verfahren werden in der USP 1207 ausdrücklich erwähnt. Die optische Emissionsspektroskopie, als eine neue Technologie, erfüllt ebenfalls die Anforderungen dieser Richtlinie.
Die „Good manufacturing practice (GMP) guidance“ verlangen mehr Validierungsdaten, die durch eine objektive Prüfmethode gewonnen werden. Die bevorstehende Überarbeitung des EU-GMP-Anhangs 1 sieht beispielsweise vor, dass durch Schmelzen verschlossene Behälter zu 100 Prozent mit einer Integritätstestmethode geprüft werden müssen.
Mit dem Inkrafttreten einer solchen Verordnung müssen Pharmaunternehmen zerstörungsfreie Methoden finden, die quantitative, statistische Daten liefern, auf die sie sich verlassen können.
Pfeiffer Vacuum bietet eine komplette Produktpalette für die Anwendungen zur Dichtheitsprüfung an und strebt ständig nach Innovationen, um die Sicherheit und Qualität von pharmazeutischen Produkten weiter zu verbessern.
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